Escuela de Doctorado

 
Tesis Doctorales de la Universidad Pablo de Olavide a partir de 2025/26
Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a bacilos gramnegativos multirresistentes basadas en la identificación de nuevas dianas y combinaciones farmacológicas.
Autor/aMOLINA PANADERO, IRENE
Director/aSMANI , YOUNES
Fecha de depósito25-06-2026
Periodo de exposición pública26 de junio a 9 de julio de 2026
Fecha de defensa13-11-2026 - Salón de actos del CABD - Edificio 20 a las 12:00 horas
ModalidadPresencial
ProgramaPrograma de Doctorado en Biotecnología, Ingeniería y Tecnología Química (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenLa creciente aparición y propagación de bacterias multirresistentes a los antibióticos, con especial relevancia en los bacilos gramnegativos (BGN) como Acinetobacter baumannii y Escherichia coli (pertenecientes al grupo de patógenos ESKAPE), representa en la actualidad una de las mayores amenazas para la salud pública a nivel mundial. La escasez de nuevos fármacos antimicrobianos en desarrollo clínico hace urgente la búsqueda de alternativas eficaces. En este contexto, la presente Tesis Doctoral tiene como objetivo fundamental el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a infecciones causadas por BGN multirresistentes, basándose en la identificación de nuevas dianas bacterianas y la evaluación de combinaciones farmacológicas innovadoras.
Para abordar este reto, el trabajo de investigación se ha estructurado en tres grandes aproximaciones o ejes terapéuticos:
En primer lugar, se exploró el uso de combinaciones no convencionales de inhibidores de β-lactamasas para superar la resistencia a los carbapenémicos. Específicamente, se evaluó la eficacia de la combinación de ácido clavulánico y tazobactam frente a 24 cepas clínicas de A. baumannii resistentes a carbapenémicos. Mediante ensayos de tablero de ajedrez y curvas de letalidad, se demostró una potente actividad sinérgica in vitro entre ambos inhibidores. Esta eficacia protectora y sinérgica se validó posteriormente en cultivos celulares y de forma in vivo utilizando un modelo murino de sepsis peritoneal, demostrando que esta combinación es una estrategia altamente efectiva para eludir los mecanismos de resistencia enzimática sin necesidad de añadir un antibiótico β-lactámico tradicional.
En segundo lugar, se abordó el descubrimiento de nuevas moléculas con actividad antibacteriana intrínseca. Mediante un proceso de diseño racional y síntesis química, se obtuvo y caracterizó una nueva familia de derivados de tiofeno. La evaluación biológica de estos compuestos reveló una prometedora actividad antimicrobiana directa frente a cepas multirresistentes de BGN, destacando su eficacia contra A. baumannii y E. coli. Estos resultados proponen a los derivados de tiofeno como un nuevo andamiaje químico (scaffold) de gran valor para el futuro desarrollo de antibióticos de nueva generación.
Por último, apoyándose en la estrategia del reposicionamiento de fármacos, el uso de medicamentos ya aprobados para nuevas indicaciones terapéuticas, se identificó el anticancerígeno ENOblock como un potente agente antimicrobiano. Los estudios in silico e in vitro confirmaron que ENOblock actúa de forma sinérgica con la colistina (un antibiótico de último recurso), revirtiendo la resistencia en cepas de A. baumannii y alterando la adhesión e invasión bacteriana en células huésped. Además, mediante validación computacional y experimental, se logró identificar a la enzima metabólica enolasa como la potencial diana bacteriana de este compuesto. La potente actividad antibacteriana de esta combinación se tradujo en una elevada eficacia preclínica in vivo en un modelo animal de infección, consolidando su potencial clínico.
En conjunto, los hallazgos de esta Tesis Doctoral demuestran que la combinación de inhibidores de β-lactamasas, el diseño de nuevas estructuras químicas y el reposicionamiento de fármacos antitumorales constituyen estrategias terapéuticas viables y altamente eficaces. Estas alternativas representan un avance preclínico significativo para ampliar el actual y limitado arsenal terapéutico destinado a combatir las infecciones severas provocadas por BGN multirresistentes.