Escuela de Doctorado

 
Tesis Doctorales de la Universidad Pablo de Olavide a partir de 2025/26
Efectos de la inhibición genética y farmacológica de la proteína DREAM en el envejecimiento fisiológico y patológico.
Autor/aSANCHEZ ROMERO, INES
Director/aCARRION RODRIGUEZ, ANGEL MANUEL
Fecha de depósito02-09-2026
Periodo de exposición pública2 a 16 de septiembre de 2026
Solicitud de consulta
Fecha de defensaSin especificar
ProgramaPrograma de Doctorado en Neurociencias (RD 99/2011)
Mención internacionalNo
ResumenEl envejecimiento va acompañado de un deterioro global del funcionamiento de todos los sistemas del organismo. El sistema nervioso no es una excepción: en él se manifiesta una neuroinflamación crónica, alteraciones estructurales, una disminución del apoyo trófico y de la neurogénesis, y deficiencias cognitivas. La proteína DREAM, un represor transcripcional y sensor de calcio implicado en la plasticidad neuronal, ha emergido como una potencial diana terapéutica para paliar los síntomas neurológicos del envejecimiento. Este trabajo tiene como objetivo evaluar la eficacia de la inhibición de DREAM —mediante deleción genética (dream⁻/⁻) y bloqueo farmacológico oral con repaglinida (RPG)— para revertir los déficits conductuales y moleculares en modelos murinos de envejecimiento fisiológico y de enfermedad de Alzheimer (EA).
Durante el envejecimiento, la inhibición de DREAM atenuó significativamente el declive cognitivo, optimizando la memoria de trabajo, la memoria de reconocimiento y la memoria aversiva, además de incrementar la actividad locomotora y reducir fenotipos de tipo depresivo. A nivel molecular, la inhibición de DREAM restauró la integridad estructural del cerebro, incrementando la expresión de genes asociados a la mielinización, la integridad de la barrera hematoencefálica y la transmisión sináptica. Fundamentalmente, la inhibición de DREAM indujo una reprogramación neuroprotectora del nicho hipocampal: redujo el tono proinflamatorio promoviendo un fenotipo microglial de tipo reparador y una astrogliosis adaptativa, lo que facilitó el incremento de factores tróficos y el rescate de la neurogénesis adulta. Análisis de regresión confirmaron que este entorno antiinflamatorio y pro-neurogénico es un predictor directo de la resiliencia cognitiva. En los modelos patológicos de EA, la supresión de la vía revirtió eficazmente los déficits de memoria y el comportamiento ansioso derivados de la toxicidad amiloide.
En conclusión, la vía de DREAM actúa como un regulador crítico de la homeostasis neuroinmunológica y neurogénica y, como consecuencia, de capacidades cognitivas. La capacidad del fármaco repaglinida para mimetizar los efectos pleiotrópicos de la ablación genética de dream demuestra la viabilidad de su reposicionamiento farmacológico (drug repurposing) como una estrategia clínica prometedora para combatir el deterioro cognitivo asociado a la edad y a procesos neurodegenerativos.